Le modafinil va bien au-delà du traitement de la fatigue

L’une des plaintes les plus courantes chez tous les patients atteints de maladies auto-immunes est la fatigue chronique. Le modafinil est un médicament psychostimulant qui a été approuvé en 1998 par la Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement de la narcolepsie, de la somnolence diurne excessive et de l’apnée obstructive du sommeil.

Ce médicament est également couramment prescrit pour la fatigue chronique, le TDAH, le renforcement de l’humeur et l’amélioration des fonctions cognitives.
La fatigue chronique est l’une des plaintes les plus courantes chez tous les patients atteints de maladies auto-immunes. Le modafinil est un médicament psychostimulant qui a été approuvé en 1998 par la Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement de la narcolepsie, de la somnolence diurne excessive et de l’apnée obstructive du sommeil. Ce médicament est également couramment prescrit pour la fatigue chronique, le TDAH, la stimulation de l’humeur et l’amélioration des fonctions cognitives.

Un article récemment publié, « Modulating the immune response with the wake-promoting drug modafinil : a potential therapeutic approach for inflammatory disorders » (Modulation de la réponse immunitaire avec le modafinil, un médicament favorisant l’éveil : une approche thérapeutique potentielle pour les troubles inflammatoires), fait état des résultats d’une étude menée en 2019 à l’Université de Suède, qui a examiné les effets immunomodulateurs possibles de ce médicament. Les auteurs ont déclaré :

Nous concluons qu’il existe des preuves sans équivoque d’un effet anti-inflammatoire du modafinil dans des modèles animaux expérimentaux d’inflammation cérébrale et de troubles neurodégénératifs, notamment l’inflammation systémique et la neuroinflammation induite par la méthamphétamine, la maladie de Parkinson, l’ischémie cérébrale et la sclérose en plaques.

Comment ça marche : retour à la dopamine et aux autres messagers neurochimiques

J’ai déjà écrit sur l’importance des récepteurs de la dopamine dans les états PANS et PANDAS. La dopamine est un neurotransmetteur essentiel pour de nombreuses actions cérébrales et contribue à réguler l’humeur, le mouvement, la cognition et le comportement – et maintenant nous pouvons voir que la dopamine est clairement liée à la santé du système immunitaire.

Actions de la dopamine : Les récepteurs D1 et D2 de la dopamine ont été considérés comme essentiels dans la médiation de l’éveil favorisé par le modafinil. Le modafinil présente une affinité significative avec le transporteur de la dopamine (DAT). Si l’on bloque le récepteur DAT, il y aura davantage de dopamine disponible. Le transporteur de dopamine (DAT) contrôle la dynamique spatiale et temporelle de la neurotransmission de la dopamine (DA) en conduisant la recapture du transmetteur extracellulaire dans les neurones présynaptiques.

Actions sur la norépinéphrine : Le modafinil affecte également le système central de la noradrénaline (NE) en se liant au transporteur de la noradrénaline (NET) et en bloquant la recapture de la NE. Cela permet de prévenir l’activation du noyau préoptique ventrolatéral (NPOV), un groupe de neurones somnifères qui a été identifié dans l’hypothalamus des rats et dont on pense qu’il inhibe les principaux systèmes d’éveil monoaminergiques ascendants pendant le sommeil.

Actions GABAergiques : Le modafinil tend à réduire la transmission GABAergique (acide gamma-aminobutyrique), ce qui entraîne une augmentation des niveaux cérébraux de glutamate et de sérotonine. Le rôle du GABA dans le cerveau est de réduire l’excitabilité neuronale dans tout le système nerveux et il est bien établi que l’activation des récepteurs GABA(A) favorise le sommeil.

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Il est de plus en plus évident que le modafinil fait bien plus qu’améliorer la fatigue des patients

Parmi les autres résultats qui justifient la poursuite des efforts pour étudier le modifinil et ses diverses applications dans les cas neurologiques, on peut citer :

Amélioration cognitive

Des études montrent que le modafinil est bénéfique pour améliorer la mémoire de travail et de reconnaissance, l’attention et d’autres fonctions cognitives. Il s’est également avéré efficace pour améliorer la cognition chez les adolescents atteints de TDAH et les adultes atteints de schizophrénie (Battleday et Brem, 2015 ) ; Minzenberg et Carter, 2008 ). Cela pourrait être pertinent pour la capacité du modafinil à augmenter la neurogenèse hippocampique, un effet rapporté après un traitement aigu chez les souris et les rats de laboratoire. (Brandt et al., 2014 ) ; Sahu et al., 2013 ).

Réduction de la neuroinflammation

Il a été démontré que le modafinil a un impact sur des aspects spécifiques de la réponse immunitaire cérébrale, tels que le recrutement et l’activation des monocytes (Zager et al., 2018 ), la différenciation des cellules T, la production de cytokines (Brandão et al., 2019 ) et l’activation gliale (Raineri et al., 2012 ).
Les données issues de modèles in vivo et in vitro de neuroinflammation montrent systématiquement que le modafinil est un bloqueur efficace de l’activation microgliale et par conséquent de la production in situ de cytokines pro-inflammatoires et d’autres médiateurs inflammatoires. Cela fait du modafinil une approche thérapeutique prometteuse des troubles neurodégénératifs dans lesquels la neuroinflammation joue un rôle important.

Potentiel d’utilisation dans les maladies neurodégénératives

En ce qui concerne l’utilisation dans la maladie de Parkinson, Fuxe et ses collègues ont été les premiers à montrer que le traitement par le modafinil prévient la perte de neurones dopaminergiques dans la substantia nigra (SN) et a également un effet neuroprotecteur sur les neurones GABAergiques dans la substatia nigra, avec une petite augmentation du nombre de cellules non neuronales, probablement des cellules gliales.

Le modafinil est couramment prescrit aux patients atteints de sclérose en plaques et, comme le montre pour la première fois cette étude révolutionnaire, il est clair que ses propriétés thérapeutiques sont étroitement liées à un effet anti-inflammatoire.

Le mécanisme chez les modèles de souris a été révélé :

  1. Réduction de la fréquence des cellules T helper (Th)-1 (qui dirigent l’auto-immunité contre la myéline).
  2. Une diminution drastique de l’interféron (IFN)-γ.
  3. Une réduction de la sévérité des symptômes de l’EAE (encéphalite auto-immune expérimentale).

Ces résultats indiquent que le modafinil peut faire beaucoup plus que simplement améliorer la fatigue des patients souffrant de problèmes neurologiques ou auto-immuns.

Immunomodulation par le modafinil

Les effets immunomodulateurs de ce médicament ont été largement étudiés et, bien qu’il ait été démontré que le modafinil était pro-inflammatoire dans les cellules immunitaires périphériques de souris naïves en stimulant l’immunité médiée par l’IFN, il a été démontré qu’il était anti-inflammatoire dans des modèles animaux de maladies inflammatoires. On propose maintenant des mécanismes qui montrent que le modafinil peut cisailler la barrière hémato-encéphalique (BHE) en influençant directement ou indirectement la fonction de la BHE ou des organes circumventriculaires, tels que les plexus choroïdes, très probablement en affectant sa perméabilité aux cellules immunitaires et aux médiateurs inflammatoires.

Il a également été démontré récemment que la dopamine et le système de récompense constituaient une nouvelle voie d’accès entre le cerveau et l’immunité. Les chercheurs ont montré qu’une augmentation de la dopamine, le messager chimique du plaisir et du bien-être dans le cerveau, est liée à une amélioration de la fonction immunitaire. Cela suggère que les activités qui stimulent physiologiquement le système de récompense, comme le sexe, les interactions sociales et même l’activité physique, pourraient avoir des effets bénéfiques via ce mécanisme nouvellement proposé dans la lutte contre une infection ou un cancer.

Puisque nous savons que le modafinil augmente les niveaux de dopamine dans le cerveau, il semble être une option thérapeutique à utiliser au-delà du seul traitement des symptômes de fatigue et pourrait offrir une autre ressource immunomodulatrice à prendre en compte par les médecins dans la conception des protocoles des patients.

(1) L’excès de dopamine extracellulaire influence négativement l’infiltration et l’activation des cellules immunitaires et de la microglie résidente, probablement en agissant sur les récepteurs dopaminergiques de ces cellules.
(2) Action directe du modafinil sur la DAT exprimée par les cellules immunitaires et la glie, ce qui constitue un mécanisme indépendant des niveaux de dopamine dans le cerveau.

L’exploration de nouveaux mécanismes pour expliquer la psychoneuroimmunologie nous conduit à un niveau de compréhension entièrement nouveau.